Die 2005 präsentierte S-Klasse Baureihe 221 verbindet einexpressives Äußeres mit einem wertigen und luxuriösen Interieur.
Zu den richtungweisenden technischen Innovationen gehören der aktive Nachtsicht-Assistent sowie das weiterentwickelte Abstandsregelsystem DISTRONIC PLUS und der Brems-Assistent Plus, die 2006 zur PRE-SAFE-Bremse mit autonomer Teilbremsung erweitert werden. Weitere Assistenzsysteme wie der Totwinkel-Assistent, der Spurhalte-Assistent und der Geschwindigkeitslimit-Assistent entlasten den Fahrer zusätzlich und bringen die Mercedes-Benz S-Klasse der Vision vom sicheren, unfallfreien Fahren einen weiteren Schritt näher. 2009 erscheint die aufgewertete Generation der Baureihe 221. Mit dem S 400 HYBRID präsentiert die Stuttgarter Marke das erste Fahrzeug der Luxusklasse mit Hybridantrieb und den ersten Serien-Pkw mit Lithium-Ionen-Batterie. Ein Musterbeispiel an Effizienz sind die 2010 eingeführten Modelle S 350 und S 500 BlueEFFICIENCY, die mit ebenso sparsamen wie leistungsstarken Benzin-Direkteinspritzern ausgerüstet sind.
Mit dem S 250 CDI bringt Mercedes-Benz Anfang 2011 zum ersten Mal einen hocheffizienten Vierzylindermotor in die S-Klasse. Sein Diesel-Triebwerk ermöglicht Verbrauchswerte, die bislang für ein Fahrzeug der Luxusklasse als unerreichbar galten.
